生物制剂可靶向针对疾病关键因子，为强直性脊柱炎治疗带来了革命性变化。现在，生物制剂正迈向更加精准的白介素时代。强直性脊柱炎（AS）为一种较常见的慢性疾病，致残率高，不仅对患者生活造成严重影响，也给家庭与社会带来了沉重经济负担。流行病学调查显示，我国AS患病率为0.3%-0.5%，患者总数约-万。过去，AS的治疗手段有限，主要为非甾体类抗炎药（NSAIDs），但控制疾病活动度的效果往往不尽人意。随着疾病基础研究的深入与药物研发手段的进步，21世纪以来，多种靶向针对细胞因子的生物制剂陆续问世，为AS的治疗与管理带来了巨大变化。在脊柱关节炎（SpA）新视界系列讲座中，医院朱剑教授、南京医院谈文峰教授、医院龚宝琪教授，就AS治疗的发展与变迁进行了深入讲解。医学界特撷取精彩内容，以飨读者。1立足过往，放眼未来：探索AS达标治疗的困境朱剑教授的讲题为《继往开来——强直性脊柱炎的发展变迁》，详细介绍了人们对AS疾病的认识及治疗手段的变化。AS是一种“历史悠久”的疾病，对AS的病理描述最早可追溯到年，爱尔兰医生BernardConnor从尸体骨骼中发现胸椎和腰椎的融合。19世纪90年代，俄国医生WladimirvonBechterew等多位专家对AS进行了临床描述。年，人们首次使用“强直性脊柱炎”定义该疾病。此后年间，随着类风湿因子的发现，AS从RA中分离出来成为独立的疾病，人们继而发现了AS与HLA-B27的相关性。从“中轴型脊柱关节炎”（axSpA）这一名称的问世，再到建立axSpA的ASAS分类标准，这些变化都反映了人们对疾病的认识不断加深。AS与大多数自身免疫炎症性疾病类似，其发病机制呈多因性，遗传易感性和环境触发因素相互作用，共同参与了疾病的发生发展。目前人们普遍认为，AS发病是在基因易感性基础上，由机械应力、微生物感染等多种因素诱发，通过一系列固有免疫和适应性免疫细胞因子作用所导致的广泛改变，包括起始炎症、后续骨炎、骨破坏以及骨修复和新骨形成，可对机体产生广泛影响。目前，NSAIDs仍然临床上AS治疗的常用药，也是多个指南推荐的一线治疗方案。然而，在NSAIDs能否延缓结构进展的问题上，不同临床试验结果不同，因此尚有争议。21世纪以来，多种生物制剂陆续问世，并在AS领域开展了多项临床研究。其中，肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂与白介素（IL）-17抑制剂已证实对axSpA和银屑病关节炎（PsA）均有效，并得到欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和美国风湿病学会（ACR）指南的推荐。而IL-12/23抑制剂的AS临床试验结果宣告失败，新靶点药物PDE4抑制剂效果存疑。此外，越来越多证据表明JAK抑制剂对AS有效。随着AS治疗手段日渐丰富，我们的治疗观念也越来越积极。但目前在临床上，对AS达标治疗的治疗管理目标尚存在一定争议。ASAS/EULAR指南指出，临床应采用疾病活动度为基础的目标治疗策略。ACR指南则认为，由于缺乏达标治疗的直接证据，不建议采用以疾病活动度为基础的达标治疗策略，而应基于医生评估进行治疗。虽然对治疗目标认识目前仍无统一的意见，但达标治疗无疑有助于提高患者依从性，为患者带来更多获益。在中国，医生应结合患者实际情况，积极制定适合中国人的治疗策略，以改善患者预后。2精准作用，直击制剂靶点：探索AS发病机制之谜谈文峰教授在题为《从机制看TNFi和IL-17Ai在AS的前世今生》的讲座里，详细介绍了AS领域两大常用生物制剂——TNF-α抑制剂与IL-17抑制剂的作用机制与部分研究数据。AS发病机制复杂，固有免疫和适应性免疫均参与其中。参与细胞有巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、Th1、Th2、Th17、Th22、T调节细胞、CD8+T细胞等，细胞因子则主要包括TNF-α、IL-17、IL-13、IL-1、IL-6、IL-22、IFN-Y、RANKL等，过程中涉及多种信号转导通路。众多免疫细胞和细胞因子交织成的免疫网络和通路更是纷繁复杂。然而，并非所有细胞因子均能作为AS治疗靶点。IL-23抑制剂、IL-6抑制剂、IL-1抑制剂、PDE4抑制剂治疗AS的临床试验均以失败告终，而JAK抑制剂治疗AS的有效性尚在临床试验观察中。目前针对IL-22在AS的研究仅在机制层面，尚无针对IL-22治疗AS的药物问世。STAT3磷酸化参与了AS患者的关节炎和附着点炎进展，STAT3-p抑制剂可能是一种潜在的AS治疗药物。IL-36可显著上调TNF-α及IL-23的分泌，或可成为SpA治疗的新靶点。目前，TNF-α抑制剂和IL-17抑制剂是治疗AS的主要生物制剂。TNF具有多种生物学功能，产生和分布均非常广泛。TNF两种受体TNFR1和TNFR2在AS炎症、骨侵蚀和新骨形成中发挥相反的作用。TNFR1具有促炎作用，介导组织分解代谢；TNFR2具有抗炎作用，介导组织合成代谢。TNF在AS中对成骨的作用呈双向性，针对nr-SpA患者的长期研究显示，TNF-α抑制剂治疗可有效抑制炎症，却未能抑制骨融合。据报道，20%-30%的axSpA患者对TNF-α抑制剂反应不足，且存在许多安全性问题，如严重感染和肿瘤风险等。新一代作用更加精准的TNF类药物已在积极研发中，如选择性TNFR1拮抗剂、选择性TNFR2激动剂等。IL-17A同时来源于固有免疫和获得性免疫，可引发一系列病理反应。基础研究表明，在SpA发病过程中，附着点部位IL-17可能不依赖于IL-23，而是由局部间充质干细胞与局部T细胞的直接相互作用而介导。IL-17A参与了附着点炎的全过程，最终导致不可逆结构损伤。IL-17A抑制剂药物司库奇尤单抗可同时抑制两种来源IL-17A，阻断下游一系列炎症性生物效应，控制症状的同时，可延缓结构破坏。这一机制也得到了临床研究结果的证实。小样本研究显示，司库奇尤单抗治疗后部分患者椎体边缘脂肪沉积消失。另有MEASURE1研究显示，近80%的司库奇尤单抗治疗组AS患者在4年内未出现结构进展。3强强对话，巅峰对决：IL-17A抑制剂PKTNF-α抑制剂TNF-α抑制剂的问世曾经为风湿免疫科疾病的治疗带来了革命性改变，而IL-17A抑制剂获批则把生物制剂治疗进一步推入到白介素时代。IL-17A抑制剂与TNF-α抑制剂相比在机制、疗效、安全性、便捷性、免疫原性等方面究竟有哪些不同？龚宝琪教授在题为《AS治疗面面观——IL-17A与TNF-α抑制剂》的讲座中对两者进行了比较。司库奇尤单抗作为全人源IL-17A单克隆抗体，可显著改善AS患者症状、体征和炎性指标，提高患者生活质量。随访时间长达5年的MEASURE2研究结果显示出司库奇尤单抗疗效持久，治疗5年时患者ASAS20应答率仍达67%，ASA40应答率达50%。脊柱结构损伤可导致患者出现不可逆的残疾，TNF-α抑制剂治疗可以明显改善炎症，但并不能抑制新骨形成所造成的结构损伤。然而，MEASURE1研究显示，患者接受司库奇尤单抗治疗周时，近80%患者较基线时未出现放射学损伤（mSASSS评分自基线的变化值＜2）。vanderHeijdeD在年发表综述也指出，相较于其他治疗药物，持续应用司库奇尤单抗治疗2年，对AS患者影像学进展的抑制效果较好，2年内mSASSS值较基线变化最少（0.3）。但目前还缺乏对各类治疗药物对影像学进展抑制效果的头对头比较。在安全性方面，既往应用TNF-α抑制剂发现患者的结核和HBV再激活风险增加，另外还可能增加严重感染、肿瘤、以及神经系统疾病风险；而在现有的AS治疗研究中，尚未见使用司库奇尤单抗致结核易感性增加或HBV再激活的报道，且不增加肿瘤风险。长期临床研究汇总分析也显示，司库奇尤单抗在AS治疗中的安全性良好，特别
